Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

NEJM 논문입니다

Introduction

24시간 혈압 측정은 병원에서 재는 혈압보다 일중 혈압 변동을 더 포괄적으로 평가하고 health outcome을 더욱 잘 대변하는 것으로 알려져 있다. 기존의 연구는 24시간 혈압측정, 병원 혈압 측정, white coat hypertension, masked hypertension 등의 임상 결과의 차이를 도출하지 못하였으나, 이 연구는 다양한 혈압 측정 차이의 사망률과 심혈관계 예후 지표로서의 가치를 평가한다.

Method

-       Study population: Spanish Ambulatory Blood Pressure Registry에서 18세 이상이며, 24시간 혈압을 재는 적응증에 해당하는 환자군 (white coat hypertension, refractory or resistant hypertension, high-risk hypertension, labile or borderline hypertension, 고혈압 약효 확인, circadian blood-pressure patent 확인을 위한 연구 등) – Table 1

-       혈압 측정: 표준화, 자동화된 oscillometric device 사용하여 5분 휴식 후 측정. 주간에는 20분 간격으로, 야간에는 30분 간격으로 측정.

-       환자 정보: 각 의료시설에서 의무 기록을 통해 physical examination, clinical record 확보

-       Mortality Data: 스페인 국가통계기관에서 생존 여부, 사망 일시 확인. 연구에는 cardiovascular origin death를 모두 포함시켰으며, 이 중 ischemic heart disease/heart failure인 것을 세분화하여 표기.

-       기간: 혈압 측정에 최초 등록된 시점부터 (2004년 3월 1일 이후) 2014년 12월 31일까지

-       통계 분석: 고혈압 표현형은 4가지로 분류하였다 (white coat hypertension, masked hypertension, sustained hypertension, normotension). 고혈압과 사망률의 관계는 Cox model을 사용하여 hazard ration, 95% CI로 표현되었다. 고혈압 표현형에 따라, BP가 1SD 증가할 때마다 사망률의 증가를 측정하였고, reference group은 혈압이 정상인 그룹으로 설정하였다.

Cox model 1: 나이, 성별, 흡연 유무, BMI, DM, dyslipidemia, cardiovascular disease history,고혈압 약제 사용 개수 등을 사용하여 보정.

Cox model 2: 측정된 혈압의 독립성을 확보하기 위하여 진료실에서 잰 혈압을 24시간 측정한 혈압으로 보정하였고, 24시간 측정한 혈압은 진료실에서 잰 혈압으로 보정하였다. 주간 혈압은 진료실과 야간 혈압으로 보정하고, 야간 혈압은 진료실과 주간 혈압으로 보정하였다. 고혈압 각각의 표현형에 따른 Hazard ration는 진료실 혈압으로 보정되었다.

또한 혈압이 1SD 상승할 때마다 동등한 mortality rate를 가지기 위한 시간(chronological age)를 계산하였다.

Sensitivity analysis가 시행되었다. SPSS를 사용하여 통계 처리를 하였다.

Results

추적 관찰 중 (중간값: 4.7년) 총 63,910 중 3808건의 사망이 있었다. 이 중 1295건은 cardiovascular cause였고 그 중 440건은 IHD, 291은 stroke, 123 heart failure에 기인한 것이었다.

진료실 혈압과 24시간 혈압은 대개 일치하는 경향을 보였고(moderately concordant, correlation coefficient 0.57 for systolic, 0.70 for diastolic), 심혈관계 질환의 위험인자로 보정한 혈압 수치는 mortality(cardiovascular origin 외에도 다른 원인 포함)와 상당한 연관성을 보였다. 하지만 진료실 혈압의 경우 24시간 혈압으로 보정하였을 때는 mortality 예측력이 떨어졌다(모든 사망의 HR은 보정 전 1.54, 보정 후 1.02). 이와 반대로 24시간 혈압은 진료실 혈압으로 보정하여도 큰 차이가 없었다(보정 전 후 모두 HR 1.58). 심혈관계 위험 인자로 층화 분석한 결과도 비슷한 결과를 보였다. 원인이 확실한 심혈관계 유발 사망(IHD, stroke, HF)의 경우 24시간 수축기 혈압이 더욱 강한 상관관계를 보였다.

Cox model 1과 24시간 측정한 혈압이 진료실 혈압보다 더 나은 통계적 차별(discrimination)을 보였다. 예측력도 24시간 혈압을 포함한 모델이 더욱 좋았다. 진료실 측정 혈압을 24시간 혈압 데이터로 보정하였을 때, mortality와 수축기 혈압간의 관계에 대한 예측력과 차별화가 더 좋아졌다. 하지만 24시간 혈압을 진료실 혈압으로 보정하였을 때에는 변화가 거의 없었다. 이완기 혈압과 mortality의 상관관계에 있어서는 진료실 혈압을 24시간 혈압으로 보정하였을 때 차별화가 개선되지 않았다.

모든 고혈압 표현형을 평가해 보았을 때 masked hypertension은 all-cause mortality와 가장 높은 상관관계를 보였고, 가장 높은 위험도를 보였다(HR 2.83). 이와 비교하여 sustained hypertension은 HR 1.80, white-coat hypertension은 HR 1.79 였다. 치료를 받은 환자군의 결과는 치료 받지 않은 환자군과 유사하였다. 보정 후의 누적 사망률에서는 masked hypertension이 가장 강력한 위험 예측인자였다.  Masked uncontrolled hypertension이 controlled hypertension 군과 비교되었을 때 모든 사망에 대한 HR은 2.61(CI 2.14-3.17), 심혈관계 원인에 의한 사망은 HR 2.48이었다.

진료실의 수축기 혈압이 1SD 증가할 때마다 증가하는 사망률을 시간으로 계산하면 1.4년의 노화로 환산되었는데, 24시간 혈압이 1SD 증가할 때마다는 8.5-10.2년의 노화로 환산되었다. Masked hypertension이 가장 긴 rate advancement period와 관련이 있었다. 치료 받는 환자군에서 rate advancement period가 조금 적었고, cardiovascular mortality에 대한 결과값은 비슷하였다.

모든 사망에서 가장 많은 분율을 차지한 고혈압 표현형은 sustained hypertension(7.9%), 그 다음은 masked hypertension(1.9%) 였다. 치료를 받지 않은 환자군에서 비율을 계산하였을 때 비율은 거의 두 배로 올라갔다. 하지만 cardiovascular death의 분율은 비슷하였다. 진료실에서 조절되는 혈압 중에서는, Masked uncontrolled hypertension이 모든 원인의 사망에서 33.3%를 차지하였다.

Discussion

24시간 측정 혈압이 진료실 혈압보다 모든 사망률 그리고 심혈관계 사망률을 더 잘 예측하는 인자였다. 또한 masked hypertension이 모든 사망, 심혈관계 사망과 더욱 강한 상관관계를 보였다. 하지만 모든 사망과 심혈관계 사망에서 더욱 높은 분율을 차지한 고혈압 표현형은 sustained hypertension이다. Cox model1은 심혈관계 사망률의 통계적 차별화에 적합한 모델이었지만, 모든 사망을 통계적으로 차별화하기에는 적합하지 않았다(아마 통계에 포함된 심혈관계 위험 인자가 전체 사망률에 더욱 기여하는 것 같다). Model 2에서 24시간 혈압으로 보정한 결과가 심혈관계 사망보다는 전체 사망률의 차별화를 개선하는 것은 아마도 model1이 심혈관계 사망률을 충분히 예측하기 때문일 것이다. 24시간 혈압과 모든 사망률의 연관성은 주간 혈압, 야간 혈압, 진료실 혈압을 포함한 다변량 보정(multivariate adjustment)을 하였을 때에도 결과가 같았다.

본 연구에서 이전의 연구와 차별화되는 점은, sustained hypertension보다 masked hypertension의 사망률이 지속적으로 높다는 점을 발견했다는 것이다. 이는 이 환자군에서 진단이 늦어지고 치료가 늦어져 고혈압에 기인한 신체 손상이 더 많이 나타나기 때문일 수 있다. 이전 연구에서는, white coat hypertension이 정상 혈압과 비슷한 위험도나 약간 높은 위험도를 보였지만, 본 연구에서 white-coat hypertension은 정상 혈압에 비해 확실히 더 높은 위험을 보였고, 24시간 혈압도 더 높은 편이었다. 치료를 받은 표현형의 경우 사망률과 더 약한 연관성을 보였는데, 이는 치료와 중재의 효과로 생각될 수 있다.

Masked uncontrolled hypertension은 subpopulation(treated hypertension + controlled clinic blood pressure who died)에서 높은 사망률을 보였지만, 전체 코호트 population중 사망자에서는 낮은 분율을 보였는데 이는 첫 번째 군(subpopulation)에서 masked uncontrolled hypertension의 수가 훨씬 많기 때문일 것이다. Rate advancement period는 masked uncontrolled hypertension의 임상적 의의를 가장 잘 설명하는데, 50살이고 masked uncontrolled hypertension인 경우 정상 혈압보다 14살 더 나이를 먹은 만큼 사망률이 높음을 보여준다.

Limitation

진료실 혈압이 오직 매 방문에서 두 번 잰 혈압의 평균이기 때문에 진료실 혈압이 원래 혈압보다 더 높게 나왔을 수 있다(반복해서 잴수록 혈압이 낮아지기 때문이다). 하지만 이는 임상 현실더욱 잘 반영하는 연구일 수도 있다.

유사한 한계점으로, 24시간 혈압이 각 환자에서 단 한번의 시점에 측정되었기 때문에 예측력(prognostic power)이 떨어질 수 있다. 그럼에도 불구하고 두 번 24시간 혈압을 잰 환자들을 대상으로 reproducibility analyses를 진행하였을 때, 24시간 혈압은 각각의 측정에서 비슷한 결과를 보였다.

이 연구의 또다른 한계점은 24시간 혈압을 두 번 잰 환자들을 제외하고는, 추적 관찰 기간 동안에 복용한 약에 대한 정보가 없다는 것이다. 하지만 약물 정보가 있는 환자군들을 보았을 때 연구와 연관성이 있는 변수들이 약물 복용에 따라서 차이가 있지 않았다.

세 번째로, 24시간 혈압을 잴 필요가 있는 환자들을 모집하는 과정에서 selection bias가 있었을 수 있다. 하지만 본 연구에 포함된 환자군들의 심혈관계 위험 인자들은 다른 연구의 환자군과 비슷하다.

네 번째로, 이 연구는 혈압의 예후 인자로서의 유효성에 대한 관찰 연구로, 24시간 혈압 관리가 치료의 목표로 적합하다는 직접적인 상관관계는 도출할 수 없다.

마지막으로, 본 연구의 인구 집단은 백인으로, 다른 인종에서는 결과가 일치하지 않을 수 있다.

결론적으로, 이 연구에서 24시간 혈압, 주간 혈압, 야간 혈압은 진료실의 혈압보다 모든 사망률과 심혈관계 사망률을 더 잘 예측하였다. Sustained hypertension, white coat hypertension, masked hypertension은 모두 높은 사망 위험도와 관련이 있었고, 이 중 사망과 가장 강력한 연관성을 보였던 것은 masked hypertension 이다.