최근에 영양이 풍부한 시대에 도래하면서 성발달의 시기가 일러졌다. 하지만 성 조숙증은 병적인 상태로, 성 발달이 정상적으로 일찍 일어나는 것과는 구분되어야한다.

1. 정의

성조숙중은 2차 성징의 출현이 여아에서 8세, 남아에서 9세 이전에 나타나는 경우로 여아에서 훨씬 흔하다. 성조숙증은 진성과 가성으로 나뉜다.

여아에서 유방 발육과 음모 발현이 8세 미만에서, 초경이 9.5세 미만에서 발현될 때 그리고 남아의 경우 고환비대 (4cc 또는 2cm 이상)이 9세 미만에서 발현될 때 성조숙증으로 간주한다.

진성 성조숙증은 시상하부-뇌하수체-생식샘 축이 조기 성숙되어 오는 경우이며, 가성 성조숙증은 생식샘 자극 호르몬과 관련 없이 나타나는 것이다.

- 진성 성조숙증

진성 성조숙증은 시상하부-뇌하수체 축 기능에 의존하기 때문에 혈중 생식샘 자극 호르몬의 농도가 높으며 항상 동성으로의 2차 성징의 발달을 보인다. 성장 형태, 즉 골연령이나 성장 속도는 사춘기 때와 동일하며 2차 성징의 발달은 완전하다. GnRH 검사를 했을 때 사춘기 형태를 보이며, 배란이나 정자 생성이 있으며 생식샘 발육이 완전하다.

- 가성 성조숙증

가성 성조숙증은 시상하부-뇌하수체 축기능에 비의존적이고 따라서 혈중 생식샘 자극 호르몬 농도도 낮으며 사춘기 이전의 형태를 보인다. 2차 성징도 동성이 아닌 심지어 이성으로 나타날 수도 있다. 성장 형태는 비정형적 (골 연령, 성장 속도 등) 이고, 2차 성징 발달도 불완전하다. GnRH 검사에서 사춘기 전의 형태를 보이고 배란, 정자 형성이 없으며 생식샘 발율이 불완전하다.

2. 진성 성조숙증

진성 성조숙증은 특발성(idiopathic, 원인을 모르는 것), 뇌의 기질적 병변으로 인한 것 (시상하부 과오종, 뇌종양, 뇌수종, 감염, 뇌상 등), 또는 기타 원인에 의한 것 (뇌 방사선 조사, 장기간 치료하지 않은 갑상샘 저하증 등)의 세 가지로 나눌 수 있다.

- 특발성 성조숙증

기질적 병변 없이 제 2차 성징이 나타나는 경우로 대부분 산발적으로 발생하며 여아에서 더 흔하다. 여아의 경우 90% 특발성으로 생긴다!

사춘기가 6세 이전에 시작하는 경우 대부분 성조숙증이 빨리 진행되고, 사춘기가 6세 이후에 시작되는 소수의 여아들의 경우 성조숙증이 천천히 진행된다. 극소수에서는 성조숙증이 저절로 퇴화하기도 한다.

여아는 유방 비대, 음모 출현, 질출혈, 남아는 고환 크기의 증가, 음경의 비대, 음모 출현 등의 정상 사춘기 발달을 보이고 배란 및 정자 형성이 가능하여 임신할 수도 있다. 신장과 체중의 증가와 골 성숙이 촉진되지만 조기에 골단 융합이 일어나므로 결국 최종 성인 신장은 저신장을 보인다. 이 경우 골연령은 역련령보다 앞선 소견을 보인다.

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치료는 결국 진행중이던 성 조숙증을 막아주는 것이다. GnRH agonist를 4주마다 근육 또는 피하 주사한다. GnRH agonist를 투여하여 뇌하수체의 GnRH 수용체를 지속적으로 감작시키면, 수용체 감수성의 감소로 뇌하수체에서 LH, FSH 분비가 억제되고, 이차적으로 성호르몬 분비가 억제된다. 약체 투약 후 성장 속도, 골 성숙 속도가 저지되고 2차 성징의 정지 또는 쇠퇴가 일어난다. 치료를 지속하다가 적절한 시기에 치료를 중단하면 자연적으로 사춘기가 다시 진행되어 평균적으로 18개월 뒤에 생리가 나타난다.

- 뇌의 기질적 병변

남아에서 더욱 흔하며 대부분의 경우 종양에 의하여 일어난다. 시상하부 과오종(hamartoma)이 흔한 원인이며, 뇌염 후의 반흔, 결핵 뇌막염, 뇌수종, 결절 경화증 및 심한 두부 외상 등에 의하여 생길 수 있다.

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Astrocytoma, ependymoma, neurofibromatosis 1형과 동반되는 optic glioma 등에서도 나타난다.

뇌종양이 있더라도 성조숙증 외에 특별한 증상이 없는 경우도 있다. 시상하부 병변이 있을 때 동반되는 증상으로 요붕증, 무갈증, 이상 고열, 웃는 모양의 경련, 비만, 악액질 등이 나타날 수 있다. 어린 소아에서 빨리 진행되는 성조숙증은 시상하부 과오종을 의심해보아야한다.

치료는 역시 GnRH agonist이다. 이 때 성조숙증과 경련이 잘 조절되지 않는 경우를 제외하고는 외과적 처치를 잘 하지 않는다. 다른 중추 신경계의 병은 병에 따른 처치를 시행한다.

- 방사선 조사

시상하부나 뇌에 저용량의 방사선 조사는 사춘기 시작을 촉진시킬 수 있고, 백혈병 또는 뇌종양에 대한 고용량 (25-47 Gy) 방사선 조사는 성조숙증을 일으킬 수 있다.

- 장기간 치료받지 않은 심한 갑상샘 저하증

장기간 치료받지 않는 심한 갑상샘 저하증에서는 상승된 TSH가 FSH수용체와 결합하여 LH의 작용 없이 성조숙증이 생길 수 있다. 이는 실제로는 생식샘 자극 호르몬에 의존하지 않기 때문에 불완전한 형태의 진성 성조숙증이다.

3. 가성 성조숙증 - 여아

- McCune-Albright 증후군

여아에서 주로 나타나며, 불규칙한 경계를 가진 착색된 피부 밀크커피색 반점 (cafe-au-lait spot), 다골성 섬유 형성 이상 (polyostotic fibrous dysplasia) 및 성조숙증을 함께 나타내는 특이성 질환이다.

흔히 동반되는 질환으로는 갑상샘 항진증, 쿠싱 증후군 (Cushing syndrome), 양측성 부신 겉질 과다형성, 거인증, 말단 비대증, 자율성 난포낭 (follicular cyst) 등이 있다. 내분비 질환이 아닌 병으로는 인산뇨증에 의해 구루병, 골연화증이 생길 수 있다. 어린 연령에서는 가성 성조숙증을 보이고, 골연령이 사춘기가 되고 생식샘 자극 호르몬이 분비되면 진성 성조숙증으로 이행한다.

원인은 cAMP를 생성하고 자극하는 G 단백의 alpha-subunit 결정 유전자에 돌연변이가 생겨 G 단백이 비정상적으로 활성화되는 것이다. 여아에서 estradiol의 분비가 계속되면 아로마테이스 억제제 (aromatase inhibitor)인 letrozole 또는 항에스트로젠 (tamoxifen) 등을 사용할 수 있다. 남아에서는 letrozole, tamoxifen과 함께 항안드로젠 약물 (spironolactone - gynecomastia를 일으키는 이뇨제죠!) 등을 사용할 수 있다. GnRH agonist는 사춘기 이후 진성 성조숙증으로 이행시 사용한다.

- 난소낭 (ovarian cyst - follicular cyst)

난소낭이 큰 경우 에스트로젠의 분비로 유방 비대, 질출혈 등이 나타날 수 있다. 자율성 난포낭 (follicular cyst)에서 estradiol의 농도는 일반적으로 난포낭의 크기에 비례하여 증가되어있다. 생식샘 자극 호르몬의 농도는 낮으며 GnRH에 대한 반응도 사춘기 이전의 수준을 보인다.

초음파를 통해 낭종을 추적 관찰할 수 있으며 난포낭은 자연 소실될 수 있으므로 일정 기간 관찰하는 것이 추천된다. 메드록시 프로제스테론을 투여할 수도 있다. 난소 낭종의 경우 악성을 반드시 감별해야한다.

- 난소 종양, 생식세포종, 기타 생식샘 자극 호르몬 분비 종양

난소 종양 중에 granulosa-theca cell tumor가 가장 ㅇ흔하다. 환아의 50% 정도는 10세 이전에 발생한다.

이 경우 복통과 복부 종괴를 흔히 호소하며, 성조숙증이 나타나는 시기에는 하복부에서 종괴를 쉽게 촉지할 수 있다. 혈중 estradiol이 상승되어 있지만 생식샘 자극 호르몬의 농도가 낮으며 GnRH에 대한 반응이 없으며 골 연령이 촉진되어있다.

- 여성화 부신 종양

대부분 샘종 (adenoma)이다. 혈중 estrogen 및 DHEAS가 증가되어 있고, 소변에서 17-KS가 증가되어있다.

- 에스트로젠 과량 투여

에스트로젠이 포함된 물질을 섭취하거나 에스트로젠이 들어있는 엄마 화장품을 바른 경우 에스트로젠이 과량 피부로 흡수되어 나타난다.

4. 가성 성조숙증 - 남아

- 남성화 (동성) 가성 성조숙증

흔한 원인으로는 선천 부신 과다형성 (congenital adrenal hyperplasia)가 있다. 부신 겉질 종양, Leydig 세포종, hCG 분비종 (뇌종양, 간모세포종, 종격 종양 등), 외인성 안드로젠 등에 의하여 생길 수 있다.

- 여성화 (이성) 가성 성조숙증

여성화 부신 겉질 종양 또는 외인성 에스트로젠 등에 의하여 생긴다.

5. 불완전형 성조숙증 (사춘기 발달의 변이)

사춘기 때 2차 성징이 종합적으로, 순서에 맞추어 나타나는 것이 아니라 유방 비대, 음모, 초경 등이 단독으로 나타나는 것이다.

- 유방 조기 발육증 (premature thelarche)

가장 흔한 불완전형 성조숙증이고 한쪽 또는 양쪽 유방 발달이 있으면서 다른 2차 성징의 양상은 보이지 않는다. 발병 기전은 알려지지 않았으며, 영아와 소아에서 흔하고 2세 전후에 잘 생긴다.

유방 발육은 보통 수개월 내에 정상으로 돌아오지만 일부에서 수년간 계속되며 사춘기까지 지속되는 경우도 있다. 혈중 LH, estradiol의 증가는 없으며 FSH의 기저 농도 및 GnRH에 대한 반응은 정상보다 약간 높을 수 있다. 초음파 검사상 정상 크기의 난소를 보인다.

같은 연령의 일부 여아에서는 유방 발육과 함께 성장 촉진 및 골연령 촉진과 같은 에스트로젠의 전신적 효과가 있고, 초음파 검사상 난소와 자궁이 커져 있는 경우가 있다. 이를 과대 또는 비전형적 (exaggerated or atypical) 유방 조기 발육증이라고 하며 보통 저절로 퇴화한다. 유방 조기 발육증은 치료할 필요가 없으나, 진성 또는 가성 성조숙증의 초기 상태와 감별을 해야한다.

- 음모 조기 발생증 (premature adrenarche)

음모나 액모, 또는 두 가지 모두가 여아에서 8세 이전, 남아에서 9세 이전에 나타나며 다른 제 2차 성징은 보이지 않는 경우이다. 부신에서 안드로젠 생성이 조기 성숙되어 일어나며, 혈중 DHEA, DHEAS, androstenedione 농도 및 소변 중 17-KS 농도가 증가한다.

GnRH에 대한 반응은 사춘기 전 형태를 보인다.

- 초경 조기 발생증 (Premature menarche)

다른 제 2차 성징의 발달 없이 질출혈만 나타나는 경우이다. 생식샘 자극 호르몬은 정상이다. estradiol은 상승되어있다. 간혹 초음파 검사상 난소의 난포낭 (follicular cyst)이 발견될 수도 있다.

6. 성조숙증의 일반적인 진단 방법

- 병력 청취는 발병 시기, 진행 속도, 약물 투여, 뇌염 및 경련 유무, 가족력 등에 관심을 두고 청취한다.

- 일반적인 신장, 체중을 포함하는 신체 진찰에 2차 성징의 출현 정도, 색소 침착, 여성형 유방 등을 관찰하고 두개 내 및 복강 내 질환에 대한 질찰 및 신경학적, 안과적 진찰을 자세히 한다. 골 연령을 측정하여 실제 연령과 비교한다.

- 생식샘 자극 호르몬과 성호르몬 농도를 측정하여 (FSH, LH, E2, Testosterone)진성 성조숙증과 가성 성조숙증을 가별하고 진단할 수 있다. 필요시 GnRH 검사 및 24시간 동안 혈중 생식샘 자극 호르몬 분비 형태를 측정하여 감별한다.

- 필요시 소변 중 FSH, LH, 17-KS 농도를 측정할 수 있다.

- 필요시 두개 방사선 검사, 특히 sella turcica를 볼 수 있다. 뇌파 검사를 시행할 수도 있다.

참고

홍창의 소아과학, 11판