Hematopoietic Cell Transplantation Options

in Diffuse Large B Cell Lymphoma

1. Background

           Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL, 미만성거대B세포림프종, 광범위큰B세포림프종)는 Non-hodgkin lymphoma (NHL)에서 가장 빈도수가 높은 림프종이며, rituximab을 치료에 도입 후 성과가 확연히 좋아진 병이다. 약 20년전, PARMA study가 기존의 salvage therapy보다 auto-HCT가 우월하다는 연구 결과를 발표한 뒤, auto-HCT는 DLBCL환자의 standard therapy로 여겨졌다(5-year-EFS 46%, 5-year Overall Survival 53% compared with 32% OS of conventional salvage therapy). Rituximab이 도입된 이후의 연구인 CORAL study 역시 PARMA study에서와 비슷한 연구 결과를 보이며, auto-HCT의 효용성을 입증하였다(3-year EFS 31%, 3-year-OS 50%). 하지만 auto-HCT는 진단 후 1년 내에 재발하거나 진행하는 환자가 high second line aaIPI(age-adjusted IPI)일경우 long term remission을 이룰 확률이 <25% 이하로 한계점을 보였다.

           이에 제시된 다른 방안은 allogeneic HCT이다. Allo-HCT는 tumor-free graft, potential for a graft vs lymphoma effect를 장점으로 하며, relapsed and refractory patient 뿐만 아니라 화학요법에도 반응하지 않는 환자에게 적용 가능한 curative therapy이다. Relapse rate는 적지만 Non-relapsed mortality(NRM) 가 높다는 것이 단점이다(20-45% at 1-5 year). NRM은 regimen의 강도와 환자의 나이, performance status에 따라 더 높아질 수 있다. 기존의 연구 결과에 따르면 auto와 allo-HCT의 OS는 차이가 없거나, cohort에서는 allo-HCT군의 OS가 나쁜 것으로 나타나있다. 병이 재발하거나 진행할 확률은 auto-HCT와 allo-HCT 모두에서 비슷했다 (allo: 25-41% at 3-5 years, auto: 30-40% at 3-5 years). 재발 위험이 고위험 환자에서 통상적으로 예상되는 것보다 allo-HCT 시행 시에 더욱 낮다고 하더라도, 이러한 연구 결과는 retrospective study이므로 allo-HCT를 받은 환자군의 특성이 auto-HCT를 받은 환자군과 특성이 다르다는 selection bias를 피해갈 수는 없다.

           Sirvent et al.의 연구 결과에 따르면 allo-HCT 이후 chronic GVHD 환자의 relapse rate가 유의미하게 낮았다 (RR 0.47, P= 0.09) 또한 relapsed, refractory DLBCL 환자가 allo-HCT 이후 long term remission을 유지할 수 있다는 것은 임상적으로 GVL 효과가 유의미하다는 것을 보여준다.

2. Alternatives

(1) Modification of salvage therapy

           CORAL study는 salvage therapy 중에서 특별하게 우월한 regimen을 찾을 수 없었다. R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide)의 경우 3-year-PFS가 31%, R-CHAP(rituximab, cytarabine and displatin)의 경우 3-year-PFS가 42%였으나, R-DHAP에서 약물의 독성에 따른 thrombocytopenia, renal insufficiency와 같은 부작용이 더 많이 나타났다. 물론 subgroup analysis를 통해서 특정 regimen이 lymphoma의 종류에 따라 더 효과적이라는 것을 밝히기는 하였다.

(2) alteration of auto-HCT-conditioning regimen

           auto-HCT에 가장 흔하게 사용되는 regimen은 BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan)이다. 다른 conditioning regimen은 BEAM에 비해 유의미한 우월성을 보이지 않았다. 131-iodine tositumomab을 BEAM에 더해보았으나 결과는 마찬가지였다 (MBT CTN 0401).

(3) Post-auto-HCT consolidation or maintenance

           CORAL study에서 여성에서 rituximab이 효과가 있음을 밝혀냈다. 다른 연구로는 T cell에서 PD-1이 B7에 붙어 종양 세포의 면역 회피를 유도하는 기전을 배경으로 auto-HCT 이후 이 기전을 anti-programmed death-1Ab CT-011로 막는 연구가 진행되었고, 18-month PFS 69%로 좋은 성과를 내었으나, 앞으로 다른 연구의 뒷받침이 필요하다.

(4) New and Novel agents

           DLBCL의 다양한 유전자 표현형 때문에 DLBCL 환자에게 일관되기 한 가지 약제를 시도해보는 것보다, 유전자 표현형에 맞춰 개별 약제를 시도해보는 것이 추천되고 있다

3. Preconditioning of Allo-HCT

           CIBMTR report에서 Allo-HCT를 받은 DLBCL 환자군의 NRM을 조사했을 때, myeloablative conditioning(MAC)을 받은 환자군에서의 NRM이 RIC나 NMAC를 받은 환자군에 비해 높았다. (MAC 56%, RIC 47%, NMAC 36%; P = 0.007). 하지만 5년 뒤lymphoma의 relapse/progression은 MAC 군에서 유의미하게 낮았다 (MAC 26%, RIC 38%, NMAC 40%; P= 0.031). 하지만 각각의 5-year PFS(18, 15 and 25%), OS(18, 20 and 26%)는 유의미한 차이가 없었다. Kampen et al.의 연구에서도 MAC 군에서의 NRM이 RIC, NMAC보다 높지만, relapse incidence는 MAC군이 더 낮은 결과가 도출되었다. OS에 영향을 주는 유일한 요소는 allo-HCT를 받을 당시의 병의 정도였고, PFS는 all-HCT 받을 당시의 병의 정도와 donor type에 영향을 받았는데, 형제자매에서 이식을 받은 경우 PFS가 유의미하게 높았다. Sirvent et al. 의 연구에서는 78% auto-HCT 경험이 있는 환자에서 allo-HCT를 위한 RIC regimen에서 fludarabine을 사용했을 때 2-year NRM이 23%로 다른 연구보다 현저하게 낮은 반면 OS(49% at 2 year), relapse rate(41% at 2 year)는 큰 차이가 없음을 보였다. Rizvani et al.은 75% auto-HCT의 경험이 있는 환자군에서 fludarabine/low-dose TBI allo-HCT를 시행했을 때 3년 후 NRM이 25%, OS 45%, relapse rate는41%로 보고했다.

           결론적으로 allo-HCT에서 MAC 군의 NRM은 높지만 relapse rate는 낮으며, MAC HCT군은 OS에서다른 군과 큰 차이가 없다. 따라서 relapsed, refractory DLBCL 환자이며 고위험군이지만 젊고 건강한 환자에서는 MAC로 preconditioning을 하는 것이 NRM 위험이 덜하고 더 적합하다. 하지만 allo-HCT 전에 완전관해를 이룬 환자군의 경우 이식 후 antitumor effect가 덜 필요하고 NRM을 낮추기 위해 RIC를 고려할 수 있겠다. 고령이며 comorbidity가 있거나 prior-HCT를 받은 환자의 경우 RIC, NMAC로 preconditioning을 하는것이 더 나은 선택이다. 최근에는 고령 환자를 상대로 RIC allo-HCT 시행하는 추세이다.

4. Allo-HCT의 indication

           성공적으로 allo-HCT를 시행하기 위해서는 적합한 환자군을 선별하는 것이 중요하다. auto-HCT가 실패할 것이 예상되는 환자군, 예를 들면 rapid relapse and/or high second-line aaIPI after first-line rituximab-containing therapy 군에서는 allo가 더 효과적일 수 있겠다. 적합한 환자군은 auto-HCT가 실패할 확률이 높은 환자군이며 동시에 allo-HCT를 견딜 수 있는 환자군이어야 한다. 또한 auto-HCT를 시행받았으나 실패한 환자군 역시 allo-HCT의 대상자이다.

이 외에 2016년에 제시된 다른 indication은 아래와 같다.

①     이식을 위한 적절한 autologous graft 수집에 실패했거나 intrinsic bone marrow disease      (MDS등) 때문에 auto-HCT가 불가능한 환자

②     indolent B cell malignancy 때문에 anthracycline containing therapy를 하였으나 repalse하여 DLBCL로 변환된 케이스

③     double-hit DLBCL

5. Allo-HCT의 한계점

①     donor availability

②     the need for prolonged immunosuppression

③     increased risk of early treatment-related mortality (TRM) owing to toxicity of the conditioning regiment

④     GVHD

⑤     infectious complications

⑥     CIBMTR: higher TRM, NRM(25-30%), and overall mortality in the allo-HCT group with no decrease in the risk of disease progression. 하지만 실험군이 high risk disease feature를 많이 가지고 있었으므로 결과 해석에 신중해야 한다.

6. Suggestions for further study

           auto/allo-HCT는 randomized control을 시행하기 매우 어렵다. 대신에, multicenter prospective cohort study를 통해 auto-HCT로 효과가 없을 것으로 생각되는 군을 대상으로 allo-HCT를 시행하여 데이터를 얻을 수 있겠다. 이에 참여하지 않는 센터는 control group의 데이터를 제공할 수 있다.

Reference

E Klyuchnikov, U Bacher, T Kroll, TC Shea, HM Lazarus, C Bredeson, TS Fenske. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: who, when and how?. Bone Marrow Transplantation. 2014;49:1–7

Timothy S. Fenske, Mehdi Hamadani,Jonathon B. Cohen, Luciano J. Costa, Brad S. Kahl, Andrew M. Evens, Paul A. Hamlin, Hillard M. Lazarus, Effie Petersdorf, Christopher Bredeson. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation as Curative Therapy for Patients with Non-Hodgkin Lymphoma: Increasingly Successful Application to Older Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22:1543-1551