1. 정의

불임의 정의는 1년동안 정상적 부부생활을 해도 임신이 안 되는 것이다.

불임은 두 가지로 나누는데, 원발성 불임과 이차성 불임이 있다.

원발성 불임 (primary infertility)는 처음부터 임신이 안되는 것,

이차성 불임 (secondary infertility)는 아이를 가진 적은 있으나 그 뒤로 불임이 생긴 경우이다.

불임의 빈도는 나이가 많아질수록 높아진다.

실제로 20-24세에는 1년내 피임하지 않을 경우 임신할 확률이 86%에 이르지만, 25-29살에는 78%, 30-34살에는 63%, 35-39살에는 52%로 급감한다.

당연한 이야기처럼 들리지만 이는 35세 이후에는 반절은 불임이 된다는 매우 심각한 이야기이다.

2. 불임의 원인

- 남성 요인

        정자가 수정능이 떨어지거나 수가 적거나 기형이 있는 경우 등. 역류사정의 경우도 해당된다.

- 난소 기능의 저하

난소 기능저하는 어느 나이에나 올 수는 있지만 나이가 많아질수록 오는 것은 너무나 명백한 사실이다.

호르몬 검사를 낼 때, 월경 사이클에 따라서 해석이 상이할 수 있지만 다행히도 AMH (anti-mullerian hormone)은 월경 주기와 관계없이 난소력을 평가하는 좋은 마커이다. 좋다고 말할 수 있는 수치는 3.5 ng/mL 이상, 나쁜 경우는 1ng/mL 미만인 경우이다.

- 배란 요인 (대부분 무배란이 원인이 된다.) 

- 나팔관 요인 (tubal factor)

고위험 : 나팔관 수술을 받았던 경우, 자궁외임신(especially tubal) 과거가 있는 경우

- 자궁 요인

고위험 : 과거에 골반 감염 (PID)으로 치료받았거나, septic abortion 전력이 있거나, 맹장염인데 터졌던 경우

이 외에에도 자궁내막에 용종, 근종, 유착, 기형이 있는 경우. 정말 드물게 생식기 결핵이 있기도;;;

- 자궁 경부 요인 (5% 미만)

- 골반 요인

자궁내막증 (endometriosis) : 자궁 바깥에서 자궁내막 조직이 자라는 것. 복강경으러 진단할 수 잇다.

* endometriosis : presence of endometrial tissue growing outside the uterine cavity, on the peritoneum, ovaries, and rectovaginal septum

- 면역 요인 

여성이나 남성에서 생식기 손상 (여성의 경우 질, 남성의 경우 testes) 원래는 면역작용이 일어나야 하지 않을 곳에 면역 작용이 일어나게됨 (blood-testis barrier 깨지는 경우)

chlamydia, mycoplasma가 일으키는 경우 doxycycline으로 치료하면됨

여성이 불임에 기여하는 비율은 40-55%로 반절, 그리고 남성이 기여하는 비율은 20-30%, 둘 다인 경우는 10-40%에 육박한다.

물론 설명되지 않는 경우도 10-20%정도 존재한다.

여성이 불임의 원인을 제공하는 경우, 배란 기능 이상 또는 나팔관/복막 요인이 가장 많이 기여한다.

따라서 방문시 불임의 원인을 찾기 위한 검사를 필요로 한다.

3. 검사

- 남성

남성의 경우 정액 검사를 하게 된다. 이 경우 2-3일동안 사정을 하지 않고 병원에 방문하여 정액을 제공하게 된다.

건강한 정액의 기준은 다음과 같다.

부피가 1.5ml 이상, ml당 1500만개의 정자수, 32% 이상 운동성(progressive), 4% 이상 정상 형태, WBC는 백만/ml 미만, 면역반응 검사상 반응성 50% 미만 (immunobead or mixed antiglobulin reaction test)

- 여성

여성의 경우 질식 초음파, HSG(hysterosalphingography, 자궁조영술), 호르몬 검사 (FSH, LH, E2를 하고 AMH도 가능할듯), 갑상선 기능검사, GH(성장호르몬), ACTH(부신피질호르몬)

난소 기능의 저하를 살피기 위하여 월경 주기에 따른 여러 검사를 시행할 수 있다.

생리가 시작하자마자 호르몬 검사를 할 수 있다. (serum FSH, MCD 2-3)

ovarian reserve, 폐경에 얼마나 가까운지, 아니면 호르몬 이상이 있는지 확인

생리가 끝나자마자 (MCD 6-13) 자궁난관 조영술 (HSG)를 시행할 수 있다.

자궁 요인 확인. 자궁내막에 용종, 근종, 유착, 기형이 있는 경우 감별

* 자궁내 유착으로 인한 asherman's syndrome

배란기 때에는 성교후 검사를 할 수 있다.

자궁 경부 요인 확인. 자궁 경부의 점액, 얼마나 활동성 있는 정자가 있는지, 그리고 점액과 정자의 상호작용이 올바른지 확인

정상적인 경우 (에스트로겐이 잘 분비되는 경우) 현미경에서 나뭇잎 패턴을 보임 (ferning pattern, 나뭇잎은 그냥 내가 붙인말...)

비정상적인 결과를 보이더라도, 제때 검사를 받지 못해서 검사결과가 이상이 있는 경우가 많으니 재검!

정말 이상이 있는 경우 호르몬 때문인지, 점액 때문인지, 해부학적 요인인지, 감염이 있는지, 약물 때문인지 감별해야함

배란 후에는 배란이 되었는지 확인하기 위해 소변검사 (urine LH) 검사를 할 수 있다.

배란 후 1주일 후에 배란이 되었는지 확인하기 위해 피검사로 황체호르몬을 확인할 수 있다. (serum Progesterone)

생리 거의 직전에 자궁내막 생검을 시행할 수 있다. (MCD 24-28), 배란후 7-12일째

       문제가 있는 이유:  inadequate  FSH secretion, inadequate  follicular  development, abnormal LH secretion, an abnormal  effect  of  progesterone on  the  endometrium 

4. 치료

- Intrauterine insemination (자궁내 정액을 주입하는 방법)

  정자가 약하거나 부족해서 ... 하여튼 특별한 이유로 난자에게 뛰어갈 수 없는 정자를 생성하는 경우 시행

  다만 엄청 적어도 해줄 수 있는 것은 아니고 정자수가 적어도 500만이 넘어야함. 200만 미만일 경우 ICSI로 넘어감.

- intracytoplasmic sperm injection (ICSI)

   정자수가 200만 이하인 경우 (Very  low  numbers  of  motile  sperm)

   정자가 난잦를 뚫을 수 없는 문제가 있는 경우. 정자에 대한 항체가 있는 경우 (antisperm antibody), 수정을 위한 이전의 노력 또는 의료적 행위가 반복적으로 실패한 경우, 사정관이 기형이거나 이상이 있는 경우에 ICSI의 적응증에 해당한다.

- cryopreservation : embryo / oocyte

- gamete intrafallopian transfer: 채취한 난자를 정자와 혼합한 후 즉시 복강경을 이용하여 난관에 넣어준다. 복강경을 이용해야하므로 침습적이어서 잘 안 되는 경우도 있다.

- ZIFT (zygoe intrafallopian transfer) : 난자와 정자를 체외에서 하루 배양해 수정이 되었는지 확인하고 수정란을 복강경을 이용해 난관에 넣어준다. 복강경을 사용해야하므로 침습적이어서 잘 안 되는 경우도 잇다.

- In Vitro Fertilization - Embryo transfer (IVF-ET) 

     시험관 아기의 적응증은 : 나팔관으로 인한 불임, 남성 요인으로 인한 불임, 자구내막증, 면역 요인으로 인한 불임, 설명 되지 않는 불임, 자궁 경관 요인의 불임이 있다.

     Indications for IVF-ET includes : Tubal factor infertility,  Male infertility,  Endometriosis,  Immunologic infertility,  Unexplained infertility,  Cervical factor infertility

     시험관 아기의 과정은 먼저 난소를 자극해서 난소를 채취하고 정액을 체취한뒤 실험실에서 수정을 시켜 자궁에 넣는 것이다.

     Procedure : Ovarian  stimulation -> Ultrasound  guided  egg  retrieval ->   Semen  collection ->  In  vitro  fertilization ->  Embryo  transfer -> Additional  procedure

     * Follicle stimulation : natural cycle, clomiphen citrate, HMG, hCG, pure FSH 등 약물을 사용하여 호르몬 조작으로 난자 배란 유발

     * 합병증 : ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS, 난소 과자극 증후군), 다태임신,  자궁외임신, 골반 감염, Exposure  of  early  pregnancy  to  GnRH agonist

     - 난소 과자극 증후군이란 ?   난포가 너무 많이 성장하면 배란 후 난소에 신생혈관이 너무 많아지면서 혈관 투과성이 증가한다. 이 때 체액에 복강으로 나가서 복수가 차는 현상이 생기는데, 이 때 증상은 복수, 흉수, 호흡곤란 등이다. 체액이 나가면서 혈압 저하, 헤마토크릿 상승, 전해질 이상과 함께 때로 혈전증 증상이 나타날 수 있다. 이 경우 치료는 주의 관찰 (CBC, electrolyte, BUN/Cr), 수액 보충, 알부민 보충, 복수 천자, 혈전색전증(thromboembolism)을 예방하는 것이다.    

     *배란 유도 약제

       i) clomiphen citrate 

       - 시상하부, 뇌하수체의 에스트로젠 수용체에 작용하며, 신호를 원래 호르몬보다 적게 내보내 뇌에서 에스트로겐이 부족하다고 느껴서 FSH 분비를 증가시키게 된다.

       - hypothalamic-pituitary dysfunction

       - 방법 : 생리 2-5일 전에 시작하여 5일간 투여한다.

       ii) gonadotropins : hMG (human menopausal gonadotropin: FSH + LH), urinary FSH, recombinant FSH

       iii) urinary or remombinant hCG - hcG는 난포성장이 목적이 아니고, 충분히 성장시 LH surge를 유발하기 위하여 투여한다. LH와 hCG가 동일하게 작용하므로 값이 더 싼 hCG를 사용한다 - 시상하부-뇌하수체 부전일 경우 사용한다. 또한 클로피멘에 반응하지 않는 hypothalamic-pituitary dysfunction인 경우 사용한다.

- Assisted hatching : 

     indications for assisted hatching include Women  with  thick  zona  pellucidae , Women  who  have  failed  to  achieve embryonic implantation  after  several  IVF cycles,  Women  over  38  years  old,  Women  with  elevated  baseline  FSH levels

5. 난자 채취 과정 (ovum pick up)

   i) GnRH agonist long protocol : 황체기 중반에 GnRH agonist 투여를 시작하여 생리시작 이전에 GnRH 수용체의 하향조절 (down regulation)을 유도한다. 생리가 시작되면 생식샘 자극 호르몬 (FSH or hMG)를 사용한다. 

   ii) GnRH antagonist protocol : GnRH antagonist는 flare 없다는 것이 장점이고, 투여 즉시 FSH, LH를 억제한다는 것이 장점이다. 생식샘 자극 호르몬 투여 4-7일때부터 투여하여 초음파상 난포가 12-16mm에 도달했을 때부터 투여하면 황체호르몬 분비폭발을 받을 수 있다. 

   iii) 난포가 충분히 성장한 경우 (18mm정도) hCG를 투여한다. 또는 에스트로겐의 혈중 농도를 측정하여 난포가 충분히 성장하였는지 평가할 수 있다 (a serum estradiol concentration of 200 pg/mL). 이 때 자궁내막 두께도 8mm 이상이어야한다. hCG는 LH와 수용체를 공유하므로 LH 대신에 사용하여 LH surge를 유도할 수 있다.

   만약 3개 이상의 난포가 보이고 각 15mm 이상의 사이즈를 보일 경우, 난소 과자극 증후군 (OHSS)가 생길 수 있으므로 난소 자극을 멈추고 hCG 투여를 중지해야한다.   

* 과배란을 유도할 때 GnRH agonist를 사용한다. 이를 사용하는 이유는 난포가 성숙하기 전에 배란되는 것을 막기 위해서이다.