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1. 진단

응급실에 비특이적인 증상으로 환자가 왔을 때 빈혈과 혈소판 감소증 (thrombocytopenia)로 백혈병을 강력하게 의심할 수는 있지만 이는 확진의 기준이 되지 못한다. 

심지어 백혈구 수치가 정상인 환자가 대부분이기 때문에, 비정형 백혈구가 발견되었을 때 골수 검사로 확진을 할 수 있다.

치료를 위해서는 골수 검사를 통해서 정확한 진단을 얻고, 병의 분류를 알아내는 것이 중요하다. 

골수 검사상 모세포가 5% 이상인 경우 백혈병을 의심하지만, 확진은 모세포가 25%이상일 때 내리게 되며, 백혈병인 경우 보통은 80-100%까지 모세포가 차지한다.

골수 천자가 불가능하거나 골수 천자 검체가 저세포성 (hypocellular)을 나타내는 경우에는 골수 생검이 필요하다.

또한 중추신경계 침범의 유무가 예후와 치료에 중요하므로 뇌척수액 검사를 반드시 시행하여야한다. 만약 뇌척수액 검사상 백혈구 수치가 증가되어 있으면 백혈병이 중추에 침범한 것으로 생각할 수 있다. 

2. 예후 인자

앞으로의 병의 진행과 치료를 예측하는 인자는 다양하다. 

첫 진단시 백혈구 수치, 모세포의 면역표현형과 세포유전학적 특징, 초기 치료에의 반응 등으로 예후를 예측할 수 있다. 

치료 종류 후의 미세 잔존 질환 (minimal residual disease, MRD)를 평가하는 것 역시 예후 예측에 도움이 된다. 

일반적으로 1세 미만이거나 10세 이상인 경우 그리고 첫 방문시 백혈구 수치가 5만이 넘는 경우 고위험으로 분류된다.

면역 표현형이 T 세포 아형이거나 치료에 잘 듣지 않는 경우도 나쁜 예후를 예측할 수 있으며, 저이수배수성 (hypodiploiody, 염색체의 수가 기본 수의 정수배보다 낮은 것), 필라델피아 염색체t(9;22), t(4;11), MLL 유전자 재배열 등 역시 나쁜 예후를 의미한다.

남자아이인 경우, 간비대 또는 비장비대가 상당히 심한 경우, 형태학적 분류상 FAB L3인경우 (공포가 있는 진한 푸른색의 세포질을 가지며 핵소체가 현저하게 보이는 모세포가 특징인 형태학적 분류), 치료 29일 째 미세 잔존 질환 (minimal residual disease, MRD) > 0.01% 인 경우 등이 나쁜 예후 인자에 속한다.

좋은 예후를 예측할 수 있는 경우는 치료에 반응이 좋은 경우, 고이수배수성 (hyperdiploidy), 특정 염색체의 삼염색체성 (4, 10, 17), ETV6-RUNX1의 재배열 (TEL-AML1), B 전구 세포 (early pre B) 등이 있다. 

예후가 나쁠 것으로 예측되는 경우 더욱 집중 치료를 받을 수 있다.

3. 관해 유도 치료

백혈병에 진단받게 되면 항암 요법을 시작하게 되고, 관해 유도 (induction of remission) 부터 시작하게 된다. 관해란 골수에서 백혈병 세포가 5% 미만이고 발초혈액 소견이 정상에 가까워지며 임상 증상이 소실된 상태를 말한다. 

관해 유도에 쓰이는 약물은 prednisone, vincristine, L-asparaginase의 세 가지 약물의 복합 요법이 사용된다. 표준 위험군 ALL 환아의 98%가 4-5주면 완전 관해에 들어간다. 

중추신경계 침범이 있을 경우 척수강 내 치료도 하게 되고 이 때 Methotrexate (MTX) 단일 제제 투여 또는 삼제 요법으로 methotrexate, cytarabine, hydrocortisone의 혼합 제제를 투여하게된다. 

관해를 이룰 경우 미세 잔존 질환은 특정 분자 탐침으로만 관찰할 수 있거나 DNA 마커 또는 flow cytometry 등의 특수한 방법으로만 탐지 가능하다. 미세 잔존 질환을 양적으로 측정할 수 있고, 암세포가 골수에 얼마나 남아있는지 알 수 있다. 

관해 유도 치료 29일 후에 골수에 0.01 %가 넘는 미세 잔존질환 (MRD)가 있는 경우 나쁜 예후를 시사한다. 이 경우 더 강력한 항암화학요법을 해야한다. 

관해 유도 치료는 골수에서 백혈병 세포를 제거하기 위해서 시행한다. 

관해란 관해치료 4-5주 후에 골수에 모세포 비율이 5% 미만이고 중성구와 혈소판 수치가 정상에 가까운 수치를 보이는 것이다. 

4. 공고 요법 (consolidation)

관해 상태가 되면 추가적으로 백혈병 세포를 줄이고 장기적인 예후를 좋게 하기 위하여 공고 요법을 시행하게 되고, 이 때 전신 항암 요법과 함께 이후의 중추신경계 재발을 막기 위하여 중추신경계 예방 치료를 시행하게 된다. 이를 통해 이후에 약 60%에 이르는 중추 신경계 재발률을 5% 미만으로 줄이게 된다. 중추신경계 재발율이 다른 환자군보다 높은 경우 중추신경계 항암요법에 더하여 방사선 조사를 추가할 수 있다. (두개강내 방사선 조사는 심한 중추 신경계 재발을 막을 수는 있지만 장기적으로는 신경 정신적 장애를 초래한다.) 위험이 높은 군은 뇌척수액에 모세포가 있거나, 뇌척수액 백혈구 수치가 상승해 있거나 중추신경계에 백혈병 침범이 의심되는 신경계 징후를 보이는 환자군이 해당된다.

5. 관해 유지 (maintenance of remission)

관해 유지 요법은 평균적으로 2-3년간 지속되며 매일 mercaptopurine, 매주 methotrexate를 투여받는다. 간헐적으로 vincristine, corticosteroid를 같이 투여받는다.

예후가 안 좋을 것으로 예상되는 일부 환자군의 경우 첫 번째 관해 이후에 바로 골수 이식을 시도할 수 있다. 

6. 청소년 및 젊은 성인의 ALL 치료

15세 이하의 환아에 비해서 청소년이나 젊은 성인의 경우 예후가 더 불량한데, 성인 치료법보다 소아 치료법이 더 효과적인 것으로 알려져있다. 

7. Mercaptopurine 사용시 주의사항

thiopurine S-methyltransferase 유전자 (TPMT gene)에 대한 약제 검사를 해야한다. 사람마다 wild type, heterogenous type (약간 감소한 TPMT 효소 활성도), 또는 homozygous (매우 감소된 또는 거의 TPMT 활성도가 없는 경우) type 등의 유전자 다양성이 있기 때문이다. TPMT 효소의 활성이 감소된 경우 독성 대사물이 축적되어 항암제 투여량을 조절해야한다.

8. 조혈모세포 이식

HLA가 일치하는 형제나 공여자가 있을 때 조혈모세포 이식을 시행한다. 보통의 위험도일 경우 첫 번째 관해에서는 주로 시행하지 않고 두 번째 관해에서 시행하는데, 일부 고위험군의 경우 첫 번째 관해 시 시행한다. 항암 치료만 한 경우보다 더 높은 장기 생존율을 기대할 수 있다. 

9. 감염에 대한 치료

감염은 출혈과 더불어 백혈병 환자의 주요 사망 원인에 해당한다. 감염은 과립구가 적은 환자에게 위험성이 더 많은데, 특히 과립구가 500 /uL 이하로 감소되어있는 환자에게 잘 나타난다. 주요 감염은 pseudomonas, E. coli, klebsiella, staphylococcus, pneumocystis jiroveci, candida albicans 등에 의한 기회 감염이다.

치료는 광범위 항생제로 시작하고, 균배양 검사 결과가 나오면 해당 균에 맞는, 민감도가 있는 항생제로 투여한다. 치료는 열이 떨어지고 과립구 수가 증가할 때까지 지속한다. 광범위 항생제에도 불구하고 1주 이상의 열이 지속되는 경우 진균 감염을 고려한다. 

Pneumocystis jiroveci는 치명적인 폐렴을 유발할 수 있기 때문에, 지속적인 면역 결핍이 예상되는 경우에는 예방적으로 trimethoprim/sulfamethoxazole (bactrim, TMP-SMX)를 투여한다. 과립구가 적은 환자의 경우 과립구 자극 인자 (G-CSF, 병원에서는 grassin) 등을 사용할 수 있다.

대부분의 항백혈병약제, 즉 항암제는 환자의 면역성을 저하시키므로 환자들이 바이러스에 감염될 위험이 높아진다. 수두에 걸리면 매우 중한 결과가 나타나므로 수두 환자와의 접촉을 피하며, 접족시에는 수두에 대한 면역글로불린을 주사한다. 수두 발생시 acyclovir를 정주한다. 수두에 대한 예방 접종을 시행할 수도 있지만 생백신이기 때문에 면역 검사 후에 면역 상태가 정상인 환자에 한해서 화학 요법을 일시 중단하고 백신을 투여한다. 원칙적으로 생백신은 사용하지 말아야 하고 치료 종결 후 6개월 이후에 또는 면역 기능이 회복된 후에 백신을 맞는 것이 좋다. 

10. 재발 치료

급성 림프모구 백혈병 (ALL) 환자에서 약 15-20%에서 골수 재발을 보이며 재발이 치료 직후 일어났을 경우 심각하게 안좋은 예후를 시사한다. (치료 중에 또는 치료 후 6개월 이내에 재발한 경우 10%의 생존율을 보인다고 한다.) 이전에 사용한 적이 없는 항암제로 강력하게 항암요법을 시행하거나 조혈모세포 이식을 시행한 경우에 장기 생존에 효과가 있다는 보고가 있다. 약 70-80%에서는 재관해 도입이 가능하다고 한다. 완전 관해 기간이 3년이 경과한 후 재발된 경우 강화된 항암 화학 요법으로 50-60%정도의 생존율이 보고되었다.

공고 요법에서 중추신경계 예방 요법을 시행하고 나서 중추신경계 재발은 5% 미만으로 줄어들었다. 증상이 없는 환자의 경우 요추 천자 (routine lumbar puncture)에서 발견되고, 증상이 있는 경우 뇌압 상승의 징후를 보이거나 뇌신경 마비의 증상을 보일 수 있다. 만약 재발이 의심된다면 확진은 뇌척수액 검사에서 백혈병 세포가 검출되었을 때 확진 가능하다. 치료는 척수강 내 항암제 투여와 내척추의 방사선 치료이다. 중추신경계 재발이 있는 환자의 경우 골수 재발을 보일 위험이 높으므로 전신 항암화학요법도 병행해야한다. 항암화학요법 시작 후 18개월이 지난 후에 중추신경계에 국한된 재발을 보이는 환자의 경우 예후가 좋은 편이다.

남아의 경우 고환에서 재발이 일어날 수 있지만, 비교적 드물게 1-2%에서 나타난다. 일반적으로 치료가 끝난 뒤에 나타나며 통증 없이 고환이 붓는 증상을 보인다. 확진은 부은 고환에 대한 생검으로 할 수 잇다. 치료는 전신 화학 요법이고, 필요시 국소 방사선 요법을 시행할 수 있다. 고환 재발이 있는 환아의 경우 치료의 성공율이 높고 생존율도 높다. (하지만 방사선 치료를 받고 항암화학을 때려붓는데 과연 가임력 보존은 어찌될지 정말 궁금)

11. 관해 유도시 주의할 점

관해 유도 치료 기간 중에는 감염과 출혈 등에 특별히 주의를 기울여야한다. 필요에 맞게 항생제, 적혈구 및 혈소판 수혈, G-CSF 투여를 해야한다. 특히 항암 화학요법은 골수 억제를 유발하고 이 경우 적혈구와 혈소판 수혈이 필요할 수 있다. 또한 백혈구 생성도 억제되어 (neutropenia) 감염에 취약하므로 환아는 예방적으로 pneumocystis jiroveci pneumonia에 대한 치료를 받아야 한다. (TMP-SMX) 

백혈구 수가 많은 환아일수록 종양용해 증후군 (tumor lysis syndrome)이 생길 확률이 더 높다.이 경우 요산이 높아지고, 신부전에 빠질 수 있다. 전해질 불균형과 혈중 요산 증가가 있을 경우, 미리 파악하여 충분한 수분 (3L/m2/day)를 공급하고, xanthine oxidase inhibitor인 allopurinol (300-600mg/m2/day) 또는 요산 분해 효소 urate oxidase인 rasburicase를 사용할 수 있다. 또 수액에 sodium bicarbonate를 투여하여 소변을 알칼리화하여 요산이 신세뇨관에 침착되는 것을 방지해야한다. 만약 신기능이 악화될 경우 혈액 투석을 시행한다.

진단과 치료 포스트는 아래 링크에서 찾으실 수 있습니다. 또는 소아과 카테고리에서 찾으실 수 있습니다.

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1. 정의

백혈병은 소아기에서 가장 흔한 악성 신생물이다. 15세 미만에서 발생하는 암의 약 15%가량이 백혈병인 것으로 알려져있다. (우리나라는 약 1/3)

소아 백혈병의 대부분, 약 77%는 급성 림프모구 백혈병 (ALL, acute lymphoblastic leukemia)이며, 급성 골수성 백혈병(Acute myelogenous leukemia, AML)은 약 11%로 그 다음으로 흔하다.

백혈병을 간단히 설명하자면 피를 만드는 세포 (조혈세포, hematopoietic cell)이 조절되지 않는 클론성 증식을 보이고 정상적으로 죽어야 할 때에 죽지 않는다는 것이다. 이는 정상적인 골수 기능을 방해하여 궁극적으로는 골수 부전을 초래한다. 문제의 증식하는 백혈병모세포 (leukemic blast cell)는 변이가 일어난 단계에서 성숙과 분화가 정지되어 있고, 분자 수준이나 기능 면에서 일정한 모습을 보이는 세포군들로 이루어진다.

2. 역학

급성 림프모구 백혈병의 발생률은 남아에서 더 높으며, 2-5세 전후에 가장 많이 발생한다. 발병 원인은 밝혀지지 않았지만, 다운 증후군, Bloom 증후군, 일부 선천 면역 결핍 증후군에서 더 자주 발생한다. 일부에서는 Epstein-Barr 바이러스 (EBV) 감염시 발병이 더 잘 된다는 보고가 있다. 형제 중에 백혈병이 있을 경우 더 위험도가 높아진다.

3. 원인

원인이 명확하게 밝혀진 것은 아니지만 수정 후에 림프계 세포 (lymphoid cell) 에서 체성 돌연변이 (somatic mutation)가 나타나는 것으로 생각된다. 이 돌연변이가 어린 나이에 백혈병을 일으킬 정도일 수도 있지만, 14세 이상에서 백혈병이 발생하는 경우는 돌연변이가 불완전하지만 생후에 축적된 추가적 돌연변이 또는 추가적 유전적 변이로 인해 병이 생긴다고 생각된다.

임신 중에 방사선을 쬐는 것과 아이일 때 방사선에 노출되는 것은 백혈병에 걸리는 위험도와 관련이 있다. 개발 도상국에서는 Epstein-Barr 바이러스 (EBV)가 급성 림프모구 백혈병과 관련을 보이기도 한다.

4. 위험 인자

어린 나이에 백혈병이 걸릴 수 있는 여러 가지 위험 인자가 있는데, 크게 유전 인자와 환경 인자로 나눌 수 있다.

유전 인자로는 다운 증후군, Fanconi anemia, Bloom syndrome, Diamond-Blackfan anemia, Shwachman-Diamond syndrome, Kostmann syndrome, 1형 신경섬유종증 (neurofibromatosis type 1), Ataxia-telangiectasia, severe combined immune deficiency (SCID), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Li-Fraumeni syndrome 등이 있다.

환경 요인으로는 방사선 조사, 약물, Alkylating agent (항암제), epipodophyllotoxin, 벤젠에의 노출 등이 있다.

5. 분류

분류는 형태학적, 면역학적, 세포유전학적 (cytogenetic)으로 할 수 있는데, 그 중 면역학적 분류는 모세포의 기원 (B cell인지 T cell인지) 에 따라 분류하는 것이다.

Early pre B, pre B, B, T로 구분할 수 있는데, 85% 이상이 B progenitor 세포 계열 (early pre B와 pre B)로 분류되고, 15% 정도가 T 세포 계열로 분류된다. 약 1% 정도만이 성숙 B 세포 계열로 분류된다.

이렇게 면역학적 표현형으로 구분을 하는 이유는 치료 방법과 예후가 달라지기 때문이다.

소아기 급성 림프모구 백혈병 (ALL)에서는 80% 정도에서 염색체 이상이 발견된다.

6. 증상

보통 4주 이상동안 이상 증세를 경험하고 진단을 받게 되는 경우가 반절이 넘는다.

증상은 매우 비특이적으로, 오심, 보챔, 무기력, 간헐적인 미열 등이 그 증상이다. 뼈나 관절의 통증도 있을 수 있다.

병이 진행되면서 골수 부전의 증상이 더욱 명확해지는데, 창백, 피곤, 운동 불내성 (exercise intolerance - 말그대로 운동을 할 수 없는 것), 멍, 코피, 열 등이 현저하게 나타날 수 있다.

장기에 침범하는 경우 lymphadenopathy, 간비비대(hepatosplenomegaly), 고환비대를 보일 수 있고 중추신경계 침범 시에는 cranial neuropathies, 두통, 발작 등의 증상을 보일 수 있다.

빈혈이 심하거나 종격동의 림프종이 큰 경우 기도를 눌러 호흡 부전에 빠질 수도 있다. (종격동 비대는 주로 T-ALL 에서 많이 발견된다.)

7. 검사 소견

- 신체 검진

신체 검진상 대부분 창백해 보이고 50% 이상에서 점상 출혈이나 점막 출혈을 나타낸다. 60%에서 발열이 동반되는데 상기도 감염이나 중이염으로 오인될 수 있다.

림프절 비대도 나타날 수 있으며 60%에서 비장비대가 나타나고, 간비대도 나타날 수 있다.

환아의 25%정도에서 심한 골통이나 관절통이 나타난다.

5-10%에서 백혈병 세포가 중추 신경계를 침범하고 증식함으로써 두통, 구토, 시력 장애, papilledema, 망막 출혈, 뇌수막염 증상 등 신경계 증상을 나타낼 수 있고, 뇌신경의 침윤시에 침범 신경에 따라 얼굴 신경 마비, 눈꺼풀처짐, 제6뇌신경 마비로 인한 복시 등을 보일 수 있다.

- 검사 소견

초기의 환아에서 혈색소와 혈소판의 감소가 나타난다. 이 때 빈혈은 주로 정상적혈구 정상 색소성 (normocytic normochromic anemia)이며, 적혈구 생성의 저하로 망상적혈구 수가 감소한다.

말초 혈액에서 모세포의 출현이 보일 수 있다. 하지만 확진은 골수 검사로 시행한다.

흉부 X선에서 종격동 종양이 발견될 수 있다.

백혈병 세포가 많이 생성되는 동시에 많이 파괴되므로 혈청 요산 (uric acid)와 LDH 값이 올라가 있을 수 있다. 동시에 혈청 전해질, 칼슘, 인 등의 이상이 초래될 수 있으므로 반드시 검사하며, 신기능과 간기능 검사도 시행한다. (결국 electrolyte, chemistry battery가 나가게된다.)

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