1. 정의

- 34주 미만의 미숙아에서 호발하는 질환으로, 뇌실막하 종자 바탕질 (subependymal germinal matrix)에서 출혈이 시작되며 (germinal matrix hemorrhage, GMH), 뇌실 내 (intraventricular hemorrhage, IVH) 그리고 심한 경우 뇌 실질까지 출혈이 진행될 수 있다.

- 발생 빈도와 출혈 정도는 재태주령 및 출생 체중과 역비례한다. 

- 출생 1일 미만에 50%, 2일까지 75%, 그리고 3일까지 90% 발생한다. 자궁 내에서 발생하기도 하고, 7일 이후에 발생하는 지발형인 경우에 중증 출형의 빈도는 감소한다. 

2. 위험 요소

- 초극소저체중 출생아, 산모의 진통, 주산기 가사, 소생술, 기흉, 인공환기, 경련, 고혈압, 뇌혈류를 증가시키는 혈관 내 요인들이 위험요소로 작용한다.

3. 뇌실 내 출혈의 병태생리

- 혈관 내 요인 : 허혈된 뒤에 재관류 되거나, 뇌혈류의 과도한 변화, 뇌혈류의 증가 (고혈압, 빈혈, 과탄산혈증) 또는 뇌 정맥압의 증가에서 뇌손상이 일어난다.

- 혈관 요인 : germinal matrix의 모세 혈관은 비교적 약한 혈관이어 손상받기 쉽다.

- 혈관외 요인 : 미숙아이므로 혈관 외 조직의 지지력이 부족하며, 섬유소 용해활성도 (fibrinolytic activity)가 과도한 것도 한 몫을 한다.

4. 주요 후유증

- 측뇌실 출혈성 경색 (periventricular hemorrhagic infarction, PVHI)과 출혈 후 수두증 (posthemorrhagic hydrocephalus)가 발생할 수 있다.

- GMH/IVH에서 수일 혹은 수주에 걸쳐 뇌실 확장이 발생한다. 출혈로 인한 거미막염 (arachnoiditis)로 뇌척수액의 흡수 부전, aqueduct, foramen of Magendie 혹은 Luschka의 혈전으로 인한 폐쇄가 그 원인이 된다. 이로 인ㅇ하여 수두증이 발생하면 압력 상승으로 인하여 측뇌실 주위부의 혈류 감소에 의해 저산소증 및 유리 철에 의한 산소 라디칼의 생성 증가로 인하여 뇌 손상이 이차적으로 발생할 수 있다. 신생아는 아직 두개골이 융합되어 있지 않아 두위의 증가로 증상이 나타난다. 

5. 임상 양상

- 다량의 출혈이 있을 경우 혼수, 호흡 곤란, 무호흡, 발작, 제뇌 자세 (decerebrated position), 동공 고정, 이완성 사지 마비 등의 증상을 보일 수 있다.

- 이 외에도 대천문의 급격한 팽창, 대사성 산증 및 적혈구 용적율의 감소 등이 관찰될 수 있다.

- 신경학적 증상은 수 주에서 수 시간에 걸쳐서 천천히 나타난다. 의식 수준이 저하되며, 움직임의 둔화, 근육 긴장도의 저하, 비정상적으로 뻣뻣한 무릎 각도, 안구의 비정상적 움직임 혹은 고정이 관찰된다.

- 하지만 미숙아에서 GMH/IVH 가 있더라도 증상이 없는 경우가 50-68%에서 발견되고 있다.

- 갑자기 hematocrit이 떨어진다던지, 수혈을 하더라도 hematocrit이 증가되지 않는 경우 GMH/IVH를 의심해 보아야한다.

6.  진단

- 뇌 초음파 검사로 진단할 수 있다. 특히 위험요소가 높은 극소저체중 출생아와 조산아의 경우 출생 3일 이내에 그리고 1주일째 검사시 90%이상 진단 가능하다. 대천문이 열려 있기 때문에 초음파를 통해 뇌 영상을 얻을 수 있다. 

- 1주일까지 검사를 해서 뇌 출혈이 발견되지 않더라도 생후 1개월, 그리고 퇴원 시 초음파 검사를 시행해야 한다. 뇌실내 출혈이 발견될 경우 1주일마다 4주간 출혈 후 수두증의 발생 여부를 확인한다.

- CT나 MRI는 미숙아를 대상으로 하기 힘들다.

7. 뇌실내 출혈의 단계

- 4단계로 보통 나눈다.

1단계 : GMH without IVH

2단계 : IVH without ventricular dilatation

3단계 : IVH without ventricular dilatation

4단계 : IMH with parenchymal hemorrhage

8. 예방 및 치료

- 산전에 스테로이드를 투여하는 것은 신생아 호흡곤란 증후군 (RDS뿐)만이 아니라 뇌실내 출혈의 예방에 효과적이다. 

- 중증의 GMH/IVH의 예방에 indomethacin의 예방적 투여가 효과적이라는 보고가 있다.

- 고농도 수액은 천천히 주고, 저혈압과 고혈압을 예방해야한다. 초미숙아에서는 자극을 최소화해야한다.

- GMH/IVH 진단시 뇌관류압을 유지하는 것이 중요하고 혈압을 적절히 유지해아한다.

- 뇌실 확장의 정도에 따라서 치료 방침이 다른데, 1단계는 4주간 관찰하며, 2단계에서는 지속적으로 척수 천자를 하고 약물 요법을 한다. 3단계에서도 척수 천자와 뇌실 천자로 뇌 감압을 시도하고 ventriculoperitoneal shunt 수술을 할수도 있다. 4단계에서는 2단계의 치료를 지속하고 뇌실 크기의 증가가 없을 경우 향후 1년간 관찰한다.

- 요추 천자는 뇌척수액을 제거하여 뇌실 확장이 진행되는 것을 예방한다. 서서히 진행하는 communicating 형의 뇌실 확장에 효과적이다.  

1. 정의

- 괴사성 장염은 90% 정도 재태주령 36주 미만의 미숙아에서 잘 나타난다. 괴사성 장염은 장의 점막 (mucosal) 혹은 전층 (transmural) 괴사로 인해서 일어나는 소아의 응급 질환이다. 만삭아에서도 발생할 수 있는데, 만삭아들은 일찍 (3-10일) 나타나는 반면 미숙아들은 3-4주 쯤 비교적 늦게 나타난다.

2. 발생 원인

- 장의 허혈성 변화로 인해서 호발하게 된다. 위험 요인으로는 신생아 가사, 낮은 apgar 점수, 제대동맥 도관 삽입, 적혈구 증가증, 코카인 등이다.

- 장관 영양 시에 흡수되지 않은 탄수화물은 장내 세균이 수소 가스 (hydrogen gas)를 만들 수 있게 하는 원인이 된다. 이러한 가스는 장의 점막 하부 (submucosa)나 장막 하부 (subserosa)를 갈라지게 하며 이렇게 생기는 것이 낭성 장기종 (pneumatosis intestinalis)이다. 모유 내의 macrophage, secretory IgA, PAF-acetylhydrolase, lactoferrin 등은 NEC의 예방책이 될 수 있다.

3. 위험 요인

- 미숙아, 가사, 저산소증, 산증, 쇼크, 빠르게 진행하는 경관수유 (특히 분유를 먹일 때), 적혈구 증가증, 과점도 증후군 (hyperviscosity syndrome), 저박출성 선천성 심장질환, 동맥관 기존증, indomethacin, 제대동맥도관 (UAC), 교환수열, 감염 등이 위험인자로 작용한다.

4. 임상 양상

- 복부 팽만, 혈변, 무호흡증, 서맥, 복부 통증, 윚 저류, 아파 보임 (septic appearance), 쇼크, 담즙성 구토 (bilious emesis), 산증, 기면, 설사, 복부의 봉와직염, 우측 하부의 종괴 등이 나타난다.

5. 검사 소견

- 혈소판 감소증, 저나트륨혈증, 대사성 산증이 가장 흔하게 나타나는 소견이다. 

- 그 외에도 백혈구 감소증, 범발성 혈액내 응고증, CRP 증가, 대변의 잠혈 양성, 대변의 환원 당 양성, 혈액 배양검사나 대변에서 균 검출, 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

6. 방사선 검사

- 심한 복부 팽만과 더불어 혈액 검사 소견상 괴사성 장염이 의심된다면 방사선 촬영이 추천된다.

- Stage II 이상의 괴사성 장염이 확인되면 abdominal AP외 cross-table lateral 혹은 left lateral decubitus를 찍고, 급성기에는 4-6시간마다 반복 촬영하여 장의 천공 여부를 확인한다.

- 임상적 호전이 있다면 12-24시간마다 촬영한다.

- 복수 방사선 소견상 장 마비, 고정된 장음영 (fixed bowel loop - 허혈성 장 소견을 시사), pneumatosis cystoides intestinalis (mass like shadow), 낭성 장기종 (pneumatosis intestinalis), 문맥 혹은 간정맥의 공기 (portal vein or hepatic vein gas), 기복증 (pneumoperitoneum)를 확인할 수 있다.

7. 괴사성 장염의 단계

- stage I : NEC가 의심되는 단계이다.

A : NEC 의심 단계로, 체온이 불안정하고, 무호흡, 느린맥, 기면을 보인다. 장관 증상으로는 약간의 복부 팽만이 있고, 구토와 대변 잠혈이 양성이며 수요 전 잔류량이 증가한다. 엑스레이에서는 정상 또는 경도의 장폐쇄증을 보인다.

B : IA와 전부 동일하고 장관 증상에서 육안적 혈변을 보인다는 것이 차이점이다.

- stage II : NEC가 확진되는 단계이다.

A : NEC가 확진되는 단계로, 전신 증상과 장관 증상은 IA와 동일하나 장관 증상에서 장음 소실과 복부 압통이 있을 수 있고, X-ray에서 장관 확장, 장폐쇄증, 창자벽공기증 (pneumatosis intestinalis)를 보일 수 있다.

B : NEC가 확진된 단계인 점은 동일하고, IA의 증상에 더하여 경증의 대사성 산증과 혈소판 감소증을 보인다. 장관 증상은 2B의 증상에 더하여 복부 연조직염이나 복부 종괴가 있을 수 있다. X-ray소견도 IIA에 덧붙여서 문정맥 공기 (portal vein gas), 복수가 관찰될 수 있다.

- stage III : NEC가 진행되는 단계이다. 

A : 진행된 NEC로 장천공이 없는 상태이다. 전신 증상은 IIB에 더하여 저혈압, 느린맥, 심한 무호흡증, 호흡성 및 대사 산증, 파종혈관내응고, 호중구 감소증이 있을 수 있다. 또한 장관 증상도 IIB에 더하여 복막염 증상, 심한 복부 압통, 심한 복부 팽만이 보이며 방사선 소견에서 복수가 보인다.

B : 진행된 NEC에 천공까지 있는 상태이다. IIIA에 해당하는 모든 증상이 해당되며 pneumoperitoneum, 즉 기복증이 있다는 점에서 차이가 난다.

정리를 하자면 stage 1은 의심되는 단계이나 A는 설사, B는 혈변이고, stage 2는 확진된 단계, stage 3는 진행되며 A는 장천공이 없고 B는 장천공이 있는 단계이다.

8. 내과적 치료

- NEC가 의심되는 즉시 금식 (NPO)를 진행하여야한다. 또한 규칙적이고 반복적인 신체 검진과 방사선 검사가 병행되어야한다. 

- 호흡기계, 심혈관계에 대해서 대증적 치료를 한다. 호흡 부전이 있다면 기계 환기나 산소 등의 호흡 보조를 시행하고, 저혈압이 있다면 dopamine, dobutamine을 사용하여 혈압을 유지하며 장 및 신장의 혈류를 최대한으로 유지하기 위한 용량의 dopamine을 사용한다.

- 전해질과 동맥혈 가스검사를 통해 전해질 불균형을 보충하고 대사성 산증을 bicarbonate로 교정한다.

- 금식을 하면서 G-tube로 장을 감압시켜 준다. 급식 기간은 괴사성 장염의 단계에 따라서 다른데, stage I은 3일, IIA는 7-10일, IIB는 14일, IIIA & IIIB는 14일간 금식하도록 한다. 

- 총정맥 영양을 시작한다. 혈액검사 배양 결과를 모를 때는 말초 혈관으로 주입하여 최대 12.5%의 포도당을 주며, 혈액배양검사가 음성 확인이 된 뒤에는 central line을 확보하여 최대한의 영양 공급을 위해 포도당 농도를 늘려간다.

- 감염원을 알기 위해 혈액, 소변, 대변, 뇌척수액 배양 검사를 시행한 뒤에 광범위 항생제를 사용한다. 항생제의 선택은 각 NICU에 따른 균주에 대한 항생제 감수성 여부에 따라 결정한다.

- 장의 천공이나 복막염이 있을 경우 혐기성균에 대한 치료를 하는데, 이 때 치료 약물은 clindamycin 혹은 metronidazole을 사용한다.  

- 배양 검사가 음성이더라도 임상적으로 괴사성 장염이 진단된 경우는 항생제를 대부분 10-14일간 지속한다. 

- hematocrit은 35% 이상으로 유지하도록 한다. DIC work up을 하여 (PT PTT, fibrinogen, FDP, D-dimer, antithrombin)을 하여 필요시 FFP, Vitamin K 투여를 한다.

- 혈소판 감소는 혈소판 수혈 또는 수술로 치료한다.

- 저혈압이 동반된 경우 신장에 영향을 미쳐 핍뇨 소견을 보일 수 있으므로 정확한 주입량 및 배출량의 측정과 함께 전해질 검사가 필요하다. 소변 배출량은 적어도 1-3ml/hr로 유지한다. 소변이 안 나오는 경우나 고칼륨혈증 소견이 보이면 수액 내의 칼륨을 뺀다.

9. 외과적 치료

- 꼭 수술이 필요한 경우는 pneumoperitoneum, 장 괴사 등이 해당된다. 

- 수술을 고려해야 할 경우로는 대사성 산증, 환기 부전, 핍뇨 (저혈량증), 혈소판 감소증, 백혈구 수의 감소나 증가, 문맥 내의 공기, 복부 피부색깔이 붉게 변한 경우, 고정되어 만져지는 장의 종괴, 복부 방사선 상의 고정된 고리 등이 있다.

- 수술을 할 전신적 상태가 아닌 경우에는 복강 배액술 (peritoneal drainage, PD)를 시행할 수 있다. 

10. 합병증

- 조기 합병증 : stroma retraction, prolapsed hernia, 수술부위 감염, 창상 열개, 장 피부루, 재발성 괴사성장염 등이 있다.

- 후기 합병증으로는 협착 (stricture), 단장 증후군 (short bowel syndrome), 영양 결핍 등이 있다.

41세 산모로부터 제태연령 33주에 질식 분만으로 태어난지 하루된 여아가 신생아 중환자실에 입원해있다. 산모는 전자간증이 있었고 문진상 술, 담배, 약물 의존도는 없었다. 산전 검사 결과 산모는 B형 간염 항원은 없었고, 급속혈장리아진시험은 음성이었으며, 루벨라는 IgG 항체가 있었다. 인간 면역 결핍 바이러스에 대한 검사는 음성이었고, 수두 바이러스에 대한 IgG 항체가 있었다. 환아의 출생 체중은 2.1kg이었고 신체검진상 특별한 문제는 없었으며 경비위 영양관으로 잘 먹고 있었다. 환아의 예방접종에 대해 다음 중 옳은 설명을 골라라.

1. 출생시 연령을 기준으로 예방접종을 하면 된다.

2. 제태 연령을 기준으로 예방접종을 하면 된다.

3. 항원 검사상 면역반응을 보이면 그 때 예방접종을 하면 된다.

4. 체중이 3kg 이상 나갈 때 예방접종을 하면 된다.

5. 변성독소백신과 다당류 백신은 출생시 연령을 기준으로, 생백신은 제태연령을 기준으로 주면 된다.

정답은 무엇일까요?

<정답> 1

<해설>

미숙아는 백신으로 예방할 수 있는 병에 걸렸을 때 합병증이 발병할 확률이 더 높다. 따라서 의학적으로 안정적인 미숙아에게는 출생 연령에 따라서 예방접종을 하는 것이 맞다. 미숙아에서의 예방접종은 안전하고, 면역력을 형성할 정도로 항체 생성 또한 적절하다. 그러기에 문제가 없는 미숙아이고 2kg 이상이라면 태어났을 때 hepatitis B vaccine을 맞아야 한다. 또한 생후 2개월에는 hepatitis B (0,1,6이므로), 로타바이러스, 디프테리아, 파상풍, 백일해, Haemophilus influenzae type B, 폐렴구균백신, 폴리오 백신을 맞아야한다.

보기 3번에 대한 해설

미숙아는 백신에 대한 적절한 면역반응을 할 수 있다. 백신의 반응을 보기 위해 IgG antibody titer를 확인하는 것은 부적절하다

보기 4번에 대한 해설

출생 연령에 따라 백신을 주는 데 단 하나의 예외는 B형간염 백신이다. B형간염의 백신의 경우 환아가 2kg 이상일 때에만 접종할 수 있다.

보기 5번에 대한 해설

생백신은 제태연령과 관련없이 면역력이 양호한 환아에게 안전하게 투여될 수 있다. Mumps, measles, rubella, varicella 백신의 첫번째 투여는 생후 1년정도에 이루어진다.